domenica 29 giugno 2008

Le scienze biomediche continuano a rivelare il loro volto ambivalente, alternando notizie di manipolazioni sconsiderate ad altre che raccontano di risultati insperati e promettenti. In questa seconda serie si inserisce la notizia dei primi risultati di una  ricerca avviata quattro anni fa dall'Istituto Superiore di Sanità (Iss) sotto la guida di Cesare Peschle: secondo quanto pubblicato nei giorni scorsi sull’autorevole rivista Nature Cell Biology, il gruppo italiano ha scoperto le straordinarie proprietà di una piccola molecola, detta micro Rna, capace di agire come interruttore in grado di spegnere le metastasi tumorali e l'attività del virus Hiv e di svolgere utili funzioni nella produzione delle piastrine del sangue. La scoperta apre nuove prospettive terapeutiche ed è oggetto di un’intensa attività di sviluppo da parte dei ricercatori dell’Iss, ma è anche al vaglio delle società biotech che ne intravedono le potenzialità industriali.
Per cogliere meglio queste prospettive, abbiamo incontrato Marco Pierotti, Direttore scientifico della Fondazione Irccs Istituto Nazionale Tumori di Milano, attuale Presidente della Organization of European Cancer Institutes (OECI), che raggruppa tutti i più importanti istituti oncologici europei impegnati nella lotta contro il cancro.

In quale campo di ricerche si può inquadrare questa scoperta dei micro-RNA?
L’RNA (Ribo Nucleic Acid)  è una molecola, l'acido ribonucleico, prodotta nel processo di trascrizione del DNA, cioè è lo stampo del DNA con cui i geni vengono trascritti per poi essere tradotti. Ci sono diversi tipi di RNA e fino a qualche anno fa si conosceva bene l’RNA messaggero (mRNA) che svolge l'ultima parte del processo, cioè la traduzione del messaggio genetico in proteina; e si pensava che fosse tutto qua. Invece nel 2001  è stata fatta un’importante scoperta: si è iniziato a capire che dei microRNA sono presenti in quella parte di DNA chiamata "dust DNA" (DNA spazzatura), che per l'uomo è quasi il 90% ed è quella che non contiene geni codificanti, cioè non codifica le proteine. Cosa sono i microRNA e come agiscono? Sono dei piccoli frammenti di RNA composti da ventuno - venticinque nucleotidi; ne conosciamo circa 500 ma si stima che in natura ce ne debba essere circa un migliaio. La loro peculiarità è  che sono in grado di regolare l'espressione dei geni: una scoperta fondamentale, che ha rivelato un livello prima impensato di come i geni si regolano tra di loro. Alla base c’è un meccanismo di complementarità: cioè un microRNA trova una complementarità in un messaggero di un gene e si lega: se l'omologia è perfetta, si determina la distruzione della doppia elica di RNA messaggero; mentre se è incompleta il messaggio non si distrugge ma si blocca. Il risultato finale è che comunque quel messaggio non viene tradotto, non c'è la proteina.
Un altro aspetto interessante è in campo oncologico. I microRNA  sono stati trovati spesso in regioni cosiddette "fragili", cioè dove il DNA tende a rompersi; quindi, secondo una prima analisi, in alcuni casi di cancro i microRNA verrebbero distrutti. Invece, analizzando più a fondo la situazione, si è capito che queste molecole sono tessuto-specifiche e che addirittura ogni tumore ha un suo  peculiare profilo di microRNA, che può andare a regolare sia gli oncogeni che gli oncosoppressori, cioè le due principali categorie di geni le cui alterazioni portano al cancro nell'uomo.

Che cosa hanno trovato allora i ricercatori dell’ISS?
Il frammento di Rna sul quale hanno lavorato si chiama miR-146 e la scoperta è stata la sua funzione; o almeno una delle sue funzioni, perchè un'altra proprietà è che i microRNA posso regolare più di un gene e questo, tra l’altro, ci permette di far quadrare i conti: sappiamo che i geni sono circa 30mila e i microRNA sono solo mille, però se ognuno regola più di un gene ….
Tornando alla scoperta del gruppo di Peschle, si è visto che il miR-146 ha una funzione nello sviluppo normale delle piastrine ma nel fare ciò regola una molecola importantissima, un recettore chiamato CXCR4, che è coinvolto in due fenomeni patologici: una è la produzione di metastasi, l'altro è l'aggancio del virus dell'HIV ai linfociti nelle infezioni da Aids. In entrambe i casi, l’aspetto patologico è dovuto a un difetto di regolazione; allora, lavorando sul microRNA, o sovraesprimendolo o bloccandolo, si può avere un effetto sul CXCR4 regolandolo in modo da ostacolare le metastasi o impedire la diffusione del visus HIV. Si può pensare al microRNA come a un interruttore molecolare, o anche come a un farmaco che va a modulare un recettore implicato nella metastasi.

Si tratterebbe quindi di un farmaco genetico…
Esattamente. È un’ottima definizione: farmaco genetico naturale. È chiaro che siamo ancora alle fasi iniziali, tuttavia è un campo di estremo interesse. Nello specifico lavoro di cui stiamo parlando, i risultati sono stati ottenuti su colture cellulari: il passaggio che ancora manca è la validazione in vivo, prima su modello animale poi eventualmente in clinica. Si tratta, in prima istanza, di creare un modello di metastasi in topo – ce ne sono tantissimi – e dimostrare che accendendo o spegnendo il microRNA (cioè bloccandolo oppure facendolo esprimere molto nelle cellule bersaglio), si ottiene una riduzione della metastasi. Questa è la prova che ancora manca.

Secondo lei i tempi quali possono essere?
Questa è una domanda alla quale di solito non rispondo. Il motivo è che la ricerca non si sviluppa su un continuum rettilineo ma procede a sbalzi; pertanto ci sono delle scoperte che ci possono far avanzare di non so quanto tempo, accanto a diversi periodi di relativa stasi. In questo caso c'è tutta una particolare tecnologia da sviluppare e tutta una serie di problemi farmacologici da risolvere per poter utilizzare i microRNA come farmaci. Una nuova strada comunque è stata aperta.

 

(a cura di Mario Gargantini)