Fu il 44° Vescovo di Roma, dal 31 luglio del 432 al 19 agosto 440, data della sua morte. E’ sconosciuta la data della sua nascita. Il suo papato viene ricordato principalmente per due importanti questioni storiche: l’epoca cristiana e la fine dell’Impero Romano d’occidente. San Sisto III era già molto noto nel clero, anche per la corrispondenza con Sant’Agostino, prima di essere eletto al soglio pontificio, ma da Papa si impose, approvando le conclusioni del Concilio di Efeso, che avevano messo fine ad un lungo dibattito su Maria, considerata da una parte “Madre di Gesù” e dall’altra “Madre di Cristo”, a seconda della considerazione di Gesù come uomo o Dio. La conclusione fu quella di considerare Maria come “portatrice di Dio”. Ciò gli permise di riportare unità in seno a Santa Romana Chiesa, eliminando i dissapori sorti dalla chiesa cristiana orientale. San Sisto III impose nuovamente la Santissima Trinità, riconoscendo la maternità di Maria attraverso il verbo divino, ovvero lo Spirito Santo. In oriente, proprio come figura femminile entrata nella famiglia celeste, era sempre stata osteggiata. La seconda questione che ha portato Sisto III non solo ad essere ricordato nel tempo, ma ad essere proclamato santo, fu la costruzione di Santa Maria Maggiore a Roma e di altre chiese, utilizzando le tante ricchezze di cui godeva la Chiesa di Roma.
A simboleggiare la ricchezza nella basilica, distrutta poi dalla sommossa che a portato Papa Damaso all’elezione, vi erano un calice d’oro di 50 libbre, il rivestimento dell’altare con lamine in argento per un peso di 300 libbre, un cervo d’argento sulla fonte battesimale di 30 libbre, un tabernacolo d’argento di oltre 500 libbre. San Sisto III aveva fatto trasferire alcuni pezzi della culla santa nella basilica, intitolandola così alla Madonna. Durante il suo papato, arricchì anche la basilica di San Pietro e la basilica laterana. Si occupò della controversia Pelagiana, che impedì a Giuliano di Eclano di essere riammesso in comunione con la Chiesa cattolica. Fu autore di otto epistole. Va citata anche la conferma, ad opera di San Sisto III, dell’arcivescovo di Salonicco a capo della Chiesa illirica. Alla sua morte fu sepolto nella basilica di San Lorenzo fuori le mura a Roma. Le sue spoglie sono ancora oggi conservate e visibili nella basilica.
A San Sisto III non sono dedicate feste e sagre, a differenza di San Sisto I, martire di Roma, che viene celebrato con diverse sagre nel centro Italia. San Sisto III non è patrono di un comune, a differenza di San Sisto I. Va menzionato San Sisto I, patrono di Alatri, perché si celebra il 3 aprile, in alcuni part d’Italia il 6 aprile ed è, solitamente, riferimento per tutti coloro che si chiamano Sisto e celebrano il proprio onomastico.