Il premio Nobel per la chimica 2024 è andato a Baker, Hassabis e Jumper. Grazie all’AI hanno spinto in avanti la ricerca sulle proteine
L’Accademia Reale Svedese delle Scienze ha attribuito il premio Nobel 2024 per la chimica a David Baker per “la progettazione di proteine assistita dal computer” e, a parimerito, a Demis Hassabis e John M. Jumper per “la predizione della struttura delle proteine”. Baker lavora all’Università di Washington, Seattle, USA, mentre Hassabis e Jumper lavorano al Google Deepmind di Londra.
Le proteine sono molecole essenziali per gli organismi viventi ed hanno funzioni diverse: alcune contribuiscono alla struttura delle cellule, alcune, gli enzimi, catalizzano le reazioni chimiche della cellula, altre sono recettori capaci di ricevere segnali dalle altre cellule legandosi a molecole “messaggere” e scatenando processi chimici nella cellula, ed è su queste ultime che agiscono quasi tutti i farmaci amplificando o inibendo la loro azione.
Ogni proteina è costituita da una sequenza di amminoacidi, una catena ottenuta combinando in modo preciso i mattoni di queste molecole, cioè i 20 amminoacidi naturali, seguendo le istruzioni contenute nel Dna. La catena di amminoacidi non fluttua però liberamente nel mezzo cellulare assumendo tutte le possibili forme, o, usando una terminologia chimica, tutte le possibili conformazioni. Ogni amminoacido ha una catena laterale che può essere polare (affine all’acqua), o lipofila (affine ai grassi) e l’interazione tra i vari amminoacidi e con l’acqua in cui la proteina è disciolta fa sì che ogni sequenza di amminoacidi si ripieghi in un modo preciso, dando luogo ad una determinata struttura tridimensionale (struttura 3D). La struttura tridimensionale è essenziale per la funzione che la proteina deve svolgere nella cellula, tanto che se la struttura tridimensionale viene modificata significativamente, per esempio alzando la temperatura, la proteina perde la sua funzione.
La struttura tridimensionale di una proteina veniva unicamente determinata mediante l’analisi della diffrazione a raggi X di un suo cristallo. Con questa tecnica sono state chiarite centinaia di migliaia di strutture 3D, raccolte in database pubblicamente accessibili. L’ottenimento di cristalli di proteine adatte per l’analisi ai raggi X è però un processo complesso e, ancora oggi, non sempre coronato da successo. Per anni i biochimici hanno tentato di predire per mezzo di metodi di calcolo la formazione della struttura 3D dalla sequenza di una proteina, senza trovare soluzioni che dessero risposte affidabili.
Hassabis e Jumper hanno lavorato a questo problema utilizzando metodi di intelligenza artificiale. Affinando il loro approccio hanno realizzato prima il programma AlphaFold1 e poi l’AlphaFold2, programmi che “imparando” dai database la relazione esistente tra la sequenza di amminoacidi e la sua nota struttura 3D cristallografica, sono capaci di predirla per una nuova sequenza. AlphaFold2 è stato utilizzato per provare a riprodurre al computer la struttura 3D di moltissime proteine dei database, ottenendo sempre la struttura corretta. I risultati ottenuti con questo programma, aventi una percentuale di affidabilità ormai vicina al 90%, vengono considerati equivalenti a quelli sperimentali. AlphaFold2 viene usato oggi da biochimici e dai chimici di tutto il mondo per predire la struttura di proteine semplicemente con il calcolo, senza la necessità di utilizzare i metodi sperimentali complessi e non sempre accessibili.
Il contributo di Hassabis e Jumper ha perciò permesso di risolvere il problema di conoscere la struttura 3D di una proteina conoscendone la sequenza aminoacidica. Esiste, o meglio esisteva, anche il problema inverso: data una struttura 3D voluta e non ancora isolata in natura è possibile predire quale è la sequenza aminoacidica che la genererebbe? In questo modo si potrebbero progettare e produrre nuove proteine con caratteristiche che la rendono più efficaci nelle loro funzioni biologiche, oppure nuovi enzimi in grado di fare avvenire reazioni chimiche per cui non esista un catalizzatore naturale.
Anche nella realizzazione di questo obiettivo, fino a poco tempo fa possibile con notevole impegno solo per piccole e particolari proteine, l’intelligenza artificiale ha giocato un ruolo essenziale. Baker affrontò a lungo questo problema, ottenendo risultati sempre più incoraggianti. Nel 2008 esemplificò il suo approccio progettando con successo nuovi enzimi “artificiali”, capaci appunto di catalizzare reazioni per cui in natura non esistono enzimi efficaci. Affinando le metodologie, Baker ed i suoi collaboratori hanno realizzato un nuovo algoritmo, l’hanno applicato alla progettazione di nuove proteine, le hanno sintetizzate e studiate con la cristallografia a raggi X ed hanno dimostrato che la loro struttura 3D corrispondeva a quella voluta. Le nuove proteine progettate in questo modo, oltre ai già citati nuovi enzimi, potrebbero dare origine a nuovi farmaci, nuovi vaccini, nuovi sensori o nuovi biomateriali.
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